Original page: http://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

kirjoittanut Stephanie Seneff

seneff@csail.mit.edu
1. helmikuuta 2018

1. Esittely

Autismi on monimutkainen hermoston kehityshäiriö, jonka ilmaantuvuus on kasvanut dramaattisesti viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, samalla kun glyfosaatin (leviävän rikkakasvien torjunta-aineen Roundupin vaikuttava aine) käyttö ydinruokakasveissa kasvaa dramaattisesti [1, 2]. Vaikka korrelaatio ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä, on olemassa useita mekanismeja, joiden avulla glyfosaatin häiriöt ihmisen biologiassa ja suoliston mikrobiomin biologiassa voivat aiheuttaa monia autismiin liittyviä havaittuja oireita ja biologisia mittareita.

Huomionarvoista on, että hiiret voivat saada oireyhtymän, joka näyttää paljon samanlaiselta kuin ihmisen autismi, ja tutkijat ovat pystyneet luomaan useita “suunnitteluhiirien” rotuja, joilla on autismin kaltaisia ​​sosiaalis-kommunikatiivisia puutteita. Nämä hiirikannat ovat osoittautuneet erittäin hyödyllisiksi auttamaan meitä ymmärtämään ihmisen autismin patologiaa, vaikka kartoitus ei ole täydellinen. Yksi tällainen kanta on luonnossa esiintyvä sisäsiitoskanta, joka tunnetaan nimellä BTBR T+tf/J -hiiret (lyhyesti BTBR) [5, 6]. Toinen hiirimalli luotiin altistamalla hiiren emän aivot myrkylliselle kemikaalille, joka jäljittelee virusinfektiota tiineyden aikana, ja tämä johti autismin kaltaisen käyttäytymisen ilmentymiseen monissa pennuissa [7, 8, 17]. Tässä spesifisyytensä vuoksi ehkä yllättävimmässä kokeessa tutkijat pystyivät luomaan autismin hiirissä yksinkertaisesti eliminoimalla heidän aivojensa kyvyn tuottaa tärkeä biologinen molekyyli, jota kutsutaan heparaanisulfaatiksi, inaktivoimalla vain aivoissa geeni, joka koodaa spesifinen entsyymi, joka on välttämätön sen synteesille [9]. Tämä manipulointi tehtiin syntymän yhteydessä. Kirjoittajat kirjoittivat paperiin: “Huomattavasti nämä mutanttihiiret kokoavat yhteen lähes kaikki autistiset oireet, mukaan lukien sosiaalisen vuorovaikutuksen häiriöt, stereotyyppisen, toistuvan käyttäytymisen ilmentyminen ja häiriöt ultraäänellä.” Monilla näissä hiirimalleissa esiintyvillä ainutlaatuisilla ominaisuuksilla, erityisesti suolistomikrobien häiriöiden suhteen, on yhtäläisyyksiä autististen lasten keskuudessa.

Glyfosaattia käytetään laajalti maataloudessa sekä geneettisesti muunnelluilla Roundup-Ready -kasveilla että muilla ydinkasveilla, kuten vehnällä ja sokeriruo’olla, kuivausaineena juuri ennen sadonkorjuuta. Ruokamme on erittäin glyfosaatin saastuttama, ja niin monet Amerikan lapset altistuvat päivittäin tälle myrkylliselle kemikaalille. Viimeisin Yhdysvaltojen tautien valvontakeskusten lukumäärä autismista Yhdysvalloissa on yksi kaikista 36 lapsesta vuodesta 2017 lähtien, korkeampi kuin edellisenä vuonna.

2. Heparaanisulfaatti ja aivokammiot

Se tosiasia, että heparaanisulfaatille niin spesifinen manipulointi aivoissa riittää autismin aikaansaamiseksi hiirissä, viittaa siihen, että heparaanisulfaatin aivojen puutteet voivat olla keskeinen keskeinen patologia ihmisen autismissa. Itse asiassa monet autismiin liittyvät geneettiset mutaatiot sisältävät entsyymejä, jotka liittyvät ns. Solunulkoisen matriisin synteesiin [10]. Tämä on kudosten ja elinten ei-solukomponentti, joka ei ainoastaan ​​tarjoa fyysisiä rakennustelineitä, vaan myös käynnistää ja orkestroi monia biomekaanisia ja biokemiallisia vihjeitä, jotka säätelevät solujen fysiologisia reaktioita ympäristön stimulantteihin [11]. Useat ihmisen autismiin liittyvät mutaatiot esiintyvät joukossa geenejä, joita kutsutaan “glykogeeneiksi”, jotka koodaavat proteiineja ja lipidejä, jotka ovat sitoutuneet matriksissa olevaan heparaanisulfaattiin, muodostaen “heparaanisulfaatti-proteoglykaaneja” (HSPG) tai entsyymejä. mukana “glykosylaatiossa” – heparaanisulfaatin ja vastaavien monimutkaisten sokeriketjumolekyylien sitoutumisessa näihin proteiineihin ja lipideihin [10].

Aivojen kammiot ovat aivojen keskellä olevien onteloiden verkosto, joka on täynnä aivo-selkäydinnestettä. Heparaanisulfaatti (HS) on merkittävä kammioissa, jota löytyy rakenteista, joita kutsutaan “fraktoneiksi”, muodostaen neurogeneesin aloittavan kantasolukokonaisuuden [12]. HSPG: n ohjauksessa näillä erikoistuneilla solunulkoisilla matriisivyöhykkeillä kantasolut lisääntyvät ja erilaistuvat erikoistuneiksi soluiksi ja kulkeutuvat aivoihin korvaamaan vaurioituneita hermosoluja. Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että entsyymin hajoaminen, joka on välttämätöntä HS: n synteesille hiiren alkioiden varhaisessa kehitysvaiheessa, johtaa vakavaan aivojen kehityksen häiriöön [13].

Mainitsin aiemmin sisäisen BTBR-hiiren rodun, jota on tutkittu laajasti niiden autistisen profiilin vuoksi [5, 6, 14]. Aivan kuten hiirillä, joilla on häiriintynyt HS-synteesi aivoissa, näillä BTBR-hiirillä on myös HS-puutetta aivoissa [14]. Aivojen morfologinen kehitys näyttää normaalilta, lukuun ottamatta suurta poikkeusta, että siitä puuttuu corpus callosum, paksu hermokuitujen vyöhyke, joka yhdistää aivojen vasemman ja oikean puolen ja muodostaa katon kammioiden yli. Se koostuu tiukasti pakatuista valkoisen aineen kappaleista, jotka koostuvat suurista aksoneista, jotka on suljettu suurina määrinä myeliinivaippaa. Autistisilla lapsilla on myös havaittu epänormaalia valkoista ainetta aivojen myeliinivaipassa, joka on myös tyhjentynyt vesipitoisuudessa [15]. On huomattavaa, että jotkut ihmiset ovat syntyneet ilman corpus callosumia tai sellaisen kanssa, jonka koko on pienempi, ja jotkut heistä voivat toimia täysin hyvin yhteiskunnassa. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että lähes puolella lapsista, joilla oli tämä vika, oli autismin piirteitä [16].

3. BTBR-hiiret: suolistokysymykset

Näiden BTBR-hiirten seminaaritutkimus paljasti spesifisiä häiriöitä suolistossa, joiden oletettiin johtavan neurologisiin vaikutuksiin vuorovaikutusten kautta suolen ja aivojen akselilla [18]. Räikein havaittu häiriö oli häiriö maksassa sappihappojen synteesissä ja niiden muuntamisessa suolibakteereilla. Normaalisti maksa syntetisoi sappihapot kolesterolista ja konjugoi ne joko tauriinin tai glysiinin kanssa ennen niiden kuljettamista suolistoon tai puskuroimista sappirakossa. Tiettyjen suolistobakteerilajien, lähinnä bifidobakteerien, vastuulla on konjugoitujen sappihappojen dekonjugointi vapauttamalla tauriini- tai glysiinimolekyyli jatkokäsittelyyn. Tämä on välttämätön vaihe ennen kuin muut suolistobakteerit, erityisesti Blautia-lajit, voivat muuttaa sappihappoja sekundäärisiksi sappihapoiksi. Sappihapoilla on siis monia erilaisia ​​muunnelmia, ja erillisillä muodoilla on erilaiset signalointivaikutukset, jotka vaikuttavat peristaltiikkaan ja suoliston esteen eheyteen.

Näillä BTBR-hiirillä havaittiin olevan sappihapposynteesin puute maksassa sekä uusi puute niiden dekonjugaatiossa ja mikrobiotan muuntumisessa sekundäärisiksi sappihapoiksi. Tämä oli yhdenmukaista havaitun merkittävän vähenemisen kanssa Bifidobacteria- ja Blautia-populaatioissa.

4. Aiheuttaako glyfosaatti autismin BTBR-hiirissä?

On helppo väittää, että nämä poikkeavuudet voivat johtua osittain glyfosaatin altistumisesta. Nämä hiiret ovat jälkeläisiä monille sukupolville sisäsiitoslaboratorio-hiiriä, joille melkein varmasti syötettiin tasaista glyfosaatin ruokavaliota hiiren rehussa, joka on valmistettu geneettisesti muunnetuista Roundup-Ready maissi- ja soijakasveista. Vähentynyt sappihappojen tarjonta jokaisessa sukupolvessa ja glyfosaatin suora myrkyllisyys tietyille bakteerilajeille muuttaisi mikrobijakaumaa ajan myötä. Siten sukupolvelta toiselle siirtyneet suolimikrobit pystyivät ylläpitämään patologista jakautumista, johon glyfosaatti vaikuttaa antibiootin ja entsyymin hajottajana [19].

Sappihapposynteesi riippuu ratkaisevasti maksan sytokromi P450(CYP) -entsyymeistä. Glyfosaatin on osoitettu vähentävän vakavasti CYP-entsyymien ilmentymistä rotan maksassa [19, 20]. Siipikarjan mikrobiota -tutkimus osoitti, että bifidobakteerit olivat erityisen herkkiä glyfosaatille verrattuna kaikkiin muihin tutkittuihin lajeihin [21]. On loogista, että bifidobakteerit kärsivät glyfosaattialtistuksesta johtuen niiden roolista sappihappojen dekonjugoinnissa, koska glyfosaatin voidaan olettaa korvaavan glysiinin konjugointivaiheen aikana, koska se on glysiinin aminohappoanalogi [22, 23 ]. Bifidobakteereille annettaisiin tehtäväksi dekonjugoida glyfosaatti sappihapoista ja ne altistettaisiin sitten vapautuneelle glyfosaattimolekyylille.

BTBR-hiirillä oli myös heikentynyt serotoniinisynteesi, mikä johti hidastuneeseen peristaltiikkaan ja ummetukseen ja ohutsuolen bakteerien lisääntymiseen (SIBO). Tämäkin selittyy helposti glyfosaatilla, koska se häiritsee tunnetusti aromaattisten aminohappojen synteesi shikimaattisen reitin kautta [19]. Suolimikrobit tuottavat näitä välttämättömiä aminohappoja toimittaakseen ne isännälle, ja yksi niistä, tryptofaani, on serotoniinin edeltäjä. Lisäksi BTBR-hiirillä oli alennettu asetaattipitoisuus suolistossa, lyhytketjuinen rasvahappo, jota suolimikrobit, erityisesti Bifidobacteria [24], tuottavat normaalisti rasvan pilkkomisen aikana, ja tärkeä polttoaine, joka syötetään Krebsin kiertoon energian tuottamiseksi. Suolen asetaattipuutetta on havaittu myös ihmisen autismissa, ja tämä liittyi bifidobakteerien puutteeseen [25].

5. Tutkimukset glyfosaatille altistetuista hiiristä

Uroshiirten altistuminen glyfosaattipohjaisille rikkakasvien torjunta-aineille nuorten ja aikuisten aikana johti serotoniinitasojen huomattavaan vähenemiseen aivorungon useissa ytimissä [26]. Tähän liittyi laihtuminen, vähentynyt liikkumisaktiivisuus ja lisääntynyt ahdistuneisuus ja masennuksen kaltainen käyttäytyminen. Serotoniini, riippumatta siitä, tuotetaanko se aivoissa tai suolistossa, sulfatoituu kuljetuksen aikana, ja seratoniinista johdettu melatoniini on myös sulfatoitu. Väitimme vuonna 2015 julkaistussa artikkelissa, että glyfosaatti voisi tehdä yhteistyötä alumiinin kanssa indusoidakseen sekä suoliston dysbioosin että käpylisäkkeen toiminnan häiriöt aivoissa [2]. Käpylääke tuottaa sulfatoitua melatoniinia ja jakaa sen kammioiden aivo-selkäydinnesteeseen unen aikana. Ehdotimme, että melatoniinin tärkeä rooli on sulfaatin toimittaminen hermosoluihin HSPG: n sulfaattivarastojen lisäämiseksi. Heparaanisulfaatilla on merkittävä rooli solujätteiden puhdistuksessa, mikä on tärkeä osa unta. Ja unihäiriöt ovat yleinen piirre autismille [27]. Joten tämä on lähestymässä kuilun sulkemista BTBR-hiirten aivoissa havaitun heparaanisulfaattipuutteen ja niiden ruoansulatuskanavan häiriöiden välillä.

6. Tauriini: ihme-molekyyli?

Jo ennen kuin tiesin sanan glyfosaatti, julkaisin yhdessä muiden kollegoiden kanssa artikkelin nimeltä “Onko enkefalopatia mekanismi sulfaatin uudistamiseksi autismissa?” [28]. Tässä artikkelissa keskustelimme heparaanisulfaatin ratkaisevasta roolista aivoissa ja mahdollisesta yhteydestä autismiin. Ehdotimme, että tauriinilla on keskeinen rooli aivojen sulfaattituotteiden palauttamisessa stressaavissa olosuhteissa. Kummallista on, että ihmissolut eivät pysty metabolisoimaan tauriinia, mutta ruokavalion tauriini voi muuttua suolamikrobien sulfaatiksi. Aivot, sydän ja maksa kaikki varastoivat suuria määriä tauriinia, ja tämä tauriini vapautuu verenkiertoon enkefalopatian (aivojen turvotuksen) tai sydänkohtauksen aikana. Tämä tauriini imeytyy sitten maksaan ja konjugoidaan sappihappoihin. Tauriini, jonka dekonjugoivat suolistomikrobit vastaanottavat, voidaan sitten hapettaa sulfaatiksi veren varastoinnin lisäämiseksi. Epäilen, että tällä hetkellä tämä on vain spekulaatiota, että sappihapoilla on ratkaiseva rooli reaktion helpottamisessa, joka vapauttaa sulfonaattiosan tauriinista, ehkä ankkuroimalla tauriinimolekyylin bakteerikalvoon. Lisähapetus sulfiittioksidaasilla tuottaa sulfaattia. Glyfosaatin haitalliset vaikutukset bifidobakteereihin häiritsisivät suolimikrobien tuottamaa tauriinisulfaattia, koska tauriinin irtoaminen sappihapoista heikentyy.

7. Clostridian liikakasvu ja rokotteiden aiheuttama autismi

Hyvin erilainen autismin hiirimalli sisältää raskaana olevan hiiren emän altistamisen viruksen kaltaisille hiukkasille tiineyden aikana. Kaksi julkaisua, jotka kuvaavat yhtä tällaista koketta, ovat saaneet mediasta huomattavaa huomiota etenkin siksi, että ne osoittivat yhteyden tietyn paton suolen mikrobikolonisaation profiilin ja pentujen alttiuden autismille [7, 8]. Pennuilla ei ollut vain klassista autistista käyttäytymistä, mutta heillä oli myös “laastareita organisoimattomasta aivokuoren sytoarkkitehtuurista” tietyllä alueella aivojensa somatosensorisessa aivokuoressa, mikä osoittaa häiriintyneen aivojen kehityksen arkkitehtonisesti.

Kirjoittajat totesivat, että autistinen profiili syntyi vain, jos padolla oli liikaa tiettyä rihmaista Clostridia-kantaa suolistossa, mikä puolestaan ​​johti “Th17” -tyyppisen immuunivasteen ilmentymiseen padon immuunijärjestelmässä. Suolen ja aivojen välinen viestintä johti huomattavasti signalointikaskadiin, jolla oli suora vaikutus kehittyviin sikiöihin. Viruksen kaltaisia ​​hiukkasia, nimeltään “polyinosiinihappo: polysytidyylihappo” (poly(I:C)), injektoitiin padon aivoihin alkion päivänä 12.5. Nämä hiukkaset eivät ole elämänmuoto, mutta ne huijaavat aivojen immuunijärjestelmää uskomaan, että aivoissa on tapahtunut virusinvasio, ja itse immuunivaste, ei virusinfektio, saa aikaan yliaktiivisen vasteen, joka vaikuttaa haitallisesti aivojen kehitykseen jälkeläisissä. Ja mikä on vielä yllättävämpää, on se, että viat kehittyvät hiiren pennuissa vain, jos on olemassa erityinen suolimikrobien jakauma, joka suosi rihmaisia ​​Clostridia-lajeja.

Aikaisempi tutkimus, jossa käytettiin tätä samaa hiirimallia raskaana olevan emän injektoimisesta poly(I:C): llä, yhdistää Clostridian liikakasvun tiettyjen spesifisten toksiinien vapautumiseen ja yhdistää nämä toksiinit suoraan autismiin [17]. Useat Clostridia-lajit tuottavat myrkyllisiä fenolisia metaboliitteja, kuten 4-etyylifenyylisulfaatti (4EPS) ja p-kresolisulfaatti. Altistettujen hiiren emojen jälkeläiset osoittivat silmiinpistävää 45-kertaista 4EPS: n seerumitason nousua sekä p-kresolisulfaatin kohonneita tasoja. Tämä liittyi lisääntyneisiin tulehdustekijöiden tasoihin äidin veressä, istukassa ja aminoottisessa nesteessä. Erityisesti nuorten terveiden hiirten 3 viikon hoito 4EPS-kaliumsuoloilla riitti indusoimaan autistisia oireita näillä hiirillä. Lisäksi probioottinen käsittely Bacteroides fragilis -lajilla lievittää autistisia oireita poly(I:C) -alttiiden emojen jälkeläisillä.

Nämä keskeiset kokeet viittaavat siihen, että Clostridia-lajien liikakasvu suolistossa voi mahdollisesti aiheuttaa samanlaisen vasteen influenssarokotetta saavalle raskaana olevalle naiselle. Aikaisemmin mainittu siipikarjaa koskeva tutkimus osoitti selvästi, että eri Clostridia-lajien herkkyys glyfosaatille puuttuu. Glyfosaatti indusoi myös vuotavan suolen esteen, mikä johtuu todennäköisesti sappihappo-homeostaasin häiriöistä, kuten BTBR-hiirillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin [18], mutta myös indusoimalla zonuliinisynteesin keskisuolen enterosyytteihin, mikä laukaisee suoraan esteen avaaminen [29]. Vuotava suoliston este johtaa vuotavaan aivoesteeseen, ja tämä antaisi rokotefluenssaviruspartikkeleille pääsyn äidin aivoihin aiheuttaen tulehdusvasteen ja tuloksena signalointikaskadin, joka muutti sikiön kehitystä. Häiriö pentujen aivoissa tapahtui somatosensorisessa aivokuoressa. Mielenkiintoista on, että hermokuitujen kehittyminen corpus callosumissa, joka yhdistää somatosensorisen aivokuoren kahden pallonpuoliskon välillä, riippuu hermosolujen aktiivisuudesta somatosensorisessa aivokuoressa, joka voidaan estää tietyillä myrkkyillä, kuten tetanustoksiinilla [30].

8. Ihmisopinnot ovat yhdenmukaisia ​​hiiren tutkimusten kanssa

William Shawin äskettäin tekemässä tutkimuksessa oli mukana joukko kolmikoita, kaksi poikaa ja tyttö [31]. Molemmilla pojilla todettiin autismi ja tytöllä oli kohtaushäiriö. Kaikilla kolmella lapsella havaittiin olevan korkea glyfosaattipitoisuus virtsassa. Heillä oli myös yliedustus Clostridia-lajeista suolistossa, joiden ehdotettiin myötävaikuttavan tautiprosessiin vapauttamalla toksisia fenolisia metaboliitteja. Toinen tutkimus vuodelta 2017 autististen lasten suoliston mikrobiomasta, jolla oli tulehduksellinen suolistosairaus, verrattuna normaaliin kontrolliin, osoitti vähentyneitä Blautia-lajeja (heikentynyt sappihapon aineenvaihdunta) ja lisääntymistä useilla Clostridia-lajeilla, jotka liittyivät alentuneisiin tryptofaanipitoisuuksiin ja heikentyneeseen serotoniinin homoestaasiin sekä Th17: n yli-ilmentyminen, kaikki sopusoinnussa erilaisten hiirimallitutkimusten kanssa [32].

9. Päätelmä

Yhteenvetona voidaan todeta, että häiriintynyt suolen mikrobiomi (jonka glyfosaatti voi aiheuttaa) johtaa vuotavaan suolenesteeseen, vuotavaan aivoesteeseen ja vuotavaan istukan esteeseen. Tämä antaa myrkyllisten aineiden, kuten alumiinin, fenoliyhdisteiden ja glyfosaatin, sekä rokotteista peräisin olevat elävät virukset ja endotoksiinit, tunkeutua aivoihin ja altistamalla istukan esteen altistaa sikiön vahingoille. Yli innokas immuunireaktio näihin loukkauksiin häiritsee hermosolujen kehitystä ja aiheuttaa autistista käyttäytymistä hiiren pennuissa ja lapsissa, joiden äidit ovat altistuneet samalla tavalla.

BTBR-hiiristä tuli autistisia monen sukupolven sisäsiitosvaiheen jälkeen glyfosaatti-altistuksen aikana laboratoriossa. Olisi erittäin mielenkiintoista selvittää, mitä tapahtuisi, jos ryhmälle BTBR-hiiriä annettaisiin ravintetiheä orgaaninen ruokavalio ja puhdasta vettä, ja heidän annettaisiin lisääntyä monien sukupolvien ajan tällä terveellisellä ruokavaliolla. Menettävätkö jälkeläiset lopulta autismidiagnoosin? Jos he tekisivät, se kertoisi meille paljon orgaanisen ruokavalion merkityksestä ihmisten terveydelle ja vahvistaisi suuresti ajatusta siitä, että glyfosaatti on autismin aiheuttaja.

Viitteet

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7.
[25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism – comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

Mitä voimme oppia autismin hiirimalleista. Stephanie Seneff on lisensoinut Creative Commons Attribution 3.0 United States License lisenssillä.