Suvun jäsenet, Plasmodium ovat eukaryoottisia mikrobeja. Näin ollen, solu ja molekyylibiologian Plasmodium on samanlainen kuin muut eukaryootit. Ainutlaatuinen piirre Malarialoisen on sen solunsisäisen elämäntapa. Koska sen solunsisäisen sijainnin loinen on läheinen suhde sen isäntäsolun, jota voidaan kuvata solu- ja molekyylitasolla. Erityisesti loinen on kirjoitettava isäntäsolun, ja kun sisällä, se muuttaa isäntäsolun. Molekyyli- ja solubiologian isäntä-loinenvuorovaikutuksissa mukana näiden kahden prosessin käsitellään.

Sisällysluettelo: Isäntä Erytrocyte invaasio Ensimmäinen sidonta ja MSP-1 Uudelleen suuntaaminen ja Erittävien soluelimiin Junction Formation ja Microneme Proteiinit Parasite Entry Luisto Liikkuvuus ja Glidosome Yhteenveto Isäntä Erytrocyte Muutos Nupit ja Cytoadherence Endoteelisolureseptoreil- antigeenisen variaation Yhteenveto

Isäntäsolu invaasio

Malariaparasiiteissä ovat jäseniä Apicomplexa. Apicomplexa on tunnusomaista joukko soluelimiin todettu joitakin vaiheissa loisen elinkaaren. Näiden organelleja, joita yhdessä kutsutaan apikaalisella organelleja, koska niiden sijaintia toiseen päähän loisen, ovat mukana vuorovaikutukset loinen ja isäntä. Erityisesti, apikaalisella soluelimiin on liitetty menetelmässä isäntäsolun hyökkäystä. Kun kyseessä on Plasmodium, kolme erillistä invasiivisia on tunnistettu: eläinitiön, Merotsoiittien ja ookinete (ks Plasmodium Life Cycle).Seuraavassa käsittelyssä keskitytään solubiologian merotsoiittisukupolven ja punasolujen hyökkäystä. Viittauksia muihin Apicomplexa ja Plasmodium sporotsoiitteja tehdään havainnollistamaan yhteisiä piirteitä.

Merotsoiitit nopeasti (noin 20 sekuntia) ja erityisesti anna erytrosyyttejä. Tämä spesifisyys ilmenee sekä erytrosyyttien edullinen isäntäsolu tyyppi ja tietyn isännän lajista, mikä merkitsee reseptori-ligandi-vuorovaikutuksia.Punasolujen invaasio on monimutkainen prosessi, joka on vain osittain ymmärretty molekyyli- ja solutason tasolla. Huomattavaa on edistytty tunnistamisessa monissa loisen ja isäntä proteiineja, jotka ovat tärkeitä hyökkäystä prosessi.

Neljä erillistä vaihetta (Gratzer ja Dluzewski 1993) invaasiossa prosessi voidaan tunnistaa (kuva):

1. Ensimmäinen merotsoiitin sitova
2. Uudelleen suuntaaminen ja punasolujen muodonmuutos
3. Yhtymäkohdan muodostuksen
4. Loinen merkintä

Merotsoiittipintaproteiini proteiinit ja Host-Parasite vuorovaikutukset

Välisen vuorovaikutuksen alussa merotsoiitin ja punasolujen on luultavasti satunnainen törmäys ja oletettavasti liittyy palautuvia vuorovaikutuksia proteiinien merotsoiitin pinnalla ja isäntä punasolujen. Useita merotsoiitin pinta-proteiineja on kuvattu. Paras tunnettu siitä on merotsoiitin pinta proteiini-1 (MSP-1). Olosuhteista todisteita siitä, MSP-1 punasolujen invaasio sisältää sen tasainen jakautuminen merotsoiitin pinta ja havainto, että vasta-aineet vastaan MSP-1 inhiboivat invaasio (Holder 1994). Lisäksi MSP-1does sitoutuvat Band 3 (Goel 2003) Ja glykoforiini A. Kuitenkin rooli MSP-1 invaasion ei ole lopullisesti osoitettu. Samoin sirkumsporotsoiittiproteiinin (CSP) on todennäköisesti osuus kohdentamisessa sporotsoiiteista maksasoluihin vuorovaikutuksessa hepariinisulfaattiproteoglykaanien (Sinnis ja Sim 1997).

Toinen mielenkiintoinen seikka on MSP-1 on proteolyyttinen käsittely, joka on yhtenevä merotsoiitin kypsymisen ja invaasio (Cooper 1993). Ensisijainen käsittely tapahtuu ajankohtana merozite kypsymisen ja johtaa siihen, että muodostuu useita polypeptidejä pidetään yhdessä ei-kovalenttisen kompleksin. Toissijainen käsittely tapahtuu yhtyy merotsoiitin invaasio lähistölle C-terminaalissa. Ei-kovalenttinen kompleksi MSP-1-polypeptidin fragmenttien irtoa merotsoiitin pinta proteolyysin jälkeen ja vain pieni C-terminaalinen fragmentti kulkeutuu erytrosyyttien. Tämä menetys MSP-1 kompleksi voi korreloida menetys “sumea turkin aikana merotsoiitin hyökkäystä. C-terminaalinen fragmentti on kiinnitetty merotsoiitin pinta, jonka GPI-ankkurin ja koostuu kahdesta EGF-kaltainen moduulit. EGF: n kaltainen moduulit löytyy erilaisia proteiineja ja yleensä osallisena proteiini-proteiini-vuorovaikutuksia. Yksi mahdollisuus on, että toissijainen proteolyyttisen prosessoinnin toimintoja paljastaa EGF-kaltaisen moduuleista, jotka välisen vuorovaikutuksen tehostamiseksi merotsoiitin ja punasolujen. On tärkeää MSP-1 ja sen käsittely on hiljaista, seuraavista havainnoista:

• rokotus EGF-kaltainen moduulit voidaan suojautua malariaa, ja
• esto proteolyyttisen käsittelyn lohkot merotsoiitin hyökkäystä.

Tarkka rooli (t), joka MSP-1 ja sen käsittely pelata merotsoiitin hyökkäyksen prosessi ei tunneta. Muut merotsoiitin pinta-proteiinit ovat mukana myös interation on merotsoiitin kanssa punasolujen (tarkasteli karjanhoitaja 2012).

Uudelleen suuntaaminen ja Erittävien soluelimiin

Apikaalisella soluelimiin  Plasmodium  merotsoiittien
soluelimeen Muoto Koko (nm) Microneme Ellipsoidiset 40 x 100 Rhoptry Kyynel 300 x 600 Tiheä rae Pallon muotoinen 120-140

Sitoutumisen jälkeen punasolujen, loinen sovittaa heijastettava itse niin, että ‘kärkipään’ loisen on asetettu rinnakkain punasolujen kalvon. Tämä Merotsoiittien uudelleen suuntaaminen myös samaan ohimenevä punasolujen muodonmuutoksia. Apikaalimembraanin antigeeni-1 (AMA-1) on liitetty tähän uudelleen suuntaamista (Mitchell 2004). AMA-1 on transmembraaniproteiini, paikallinen kärki- päähän merotsoiitin ja sitoutuu punasoluihin. Vasta-aineita vastaan AMA-1 eivät häiritse yhdistelmän alkukontaktista merotsoiitin ja punasolujen siten viittaa siihen, että AMA-1 ei osallistu merotsoiitin attachement. Mutta vasta AMA-1 estää uudelleen suuntaaminen Merotsoiittien ja siten estävät Merotsoiittien hyökkäystä.

Erikoistunut sekretorisen soluelimiin sijaitsevat kärkipään invasiivisen vaiheissa Apicomplexan loisia. Kolme morfologisesti erillistä apikaalisella soluelimiin havaitaan elektronimikroskoopilla: micronemes, rhoptries, ja tiheä rakeet (taulukko). Tiheä rakeet eivät aina mukana apikaalisella organellit ja edustavat luultavasti heterogeenisen populaation eritysrakkuloihin.

Sisältö apikaalisella soluelimiin purkautuvat kuin loinen, mikä viittaa siihen, että nämä soluelimiin jotain roolia hyökkäystä. Kokeissa, Toxoplasma gondii osoittavat, että micronemes purkautuvat ensin ja esiintyä alkukontaktista loinen ja isäntä (Carruthers ja Sibley 1997). Lisääntyminen sytoplasman kalsiumpitoisuuksia ja cAMP (Dawn 2014) liittyy microneme vuotamista ja voi myös kuulua signaalin reitti, johon liittyy fosfolipaasi C, inositolitrifosfaatti ja kalsiumista riippuvaa proteiinikinaasien (Sharma ja Chitnis 2013).

Rhoptries poistetaan välittömästi sen jälkeen, kun micronemes ja vapauttaa niiden sisältö tapahtuu kahdessa vaiheessa, joissa ensimmäinen kaulan rhoptry jonka jälkeen lamppu on rhoptry.

Tiheä rakeen sisältö vapautuu, kun loista on suorittanut sen tulon, ja sen vuoksi, yleensä osallisena muutos isäntäsolun. Kuitenkin, subtilisiinin kaltaiset proteaasit, jotka ovat osallisina toissijainen proteolyyttinen prosessointi MSP-1 (edellä), on myös paikallistettu Plasmodium tiheä rakeet (Blackman 1998, Barale 1999). Jos MSP-1 käsittely katalysoivat näiden proteaasien, niin ainakin jotkin tiheä rakeet on purettava aikaan hyökkäystä.

Spesifisten vuorovaikutusten ja Junction Formation

Seuraavat Merotsoiittien uudelleen suuntaaminen micronemes hoitamaan sisällön. Näiden microneme proteiinit sisältävät monia proteiineja, joiden tiedetään olevan adhesiineja ja sitoutuminen näiden adhesiinien reseptoreihin isäntä punasolujen vahvistaa vuorovaikutus erytrosyyttien. Paikantuvat proteiinit micromenes ovat:

• EBA-175, 175 kDa: n ‘punasolujen sitomaan antigeeniä’ päässä  P. falciparum
• DBP, Duffy-sitova proteiini P. vivax ja P. knowlesi
• SSP2,  Plasmodium sporotsoiittien pintaproteiini-2. Joka tunnetaan myös nimellä TRAP (trombospondiini liittyvät liima-proteiini).
• Proteiineja, joilla on homologiaa SSP2/TRAP Toxoplasma (MIC2), Eimeria (Etp100), ja Cryptosporidium
• CTRP, circumsporozoite- ja TRAP liittyvien proteiini Plasmodium löytyy ookinete vaiheessa

Reseptori / ligandi-vuorovaikutusten
laji isäntä reseptori Merotsoiittien ligandi P. falciparum glykoforiinit (siaalihappo) EBA-175 P. vivax, P. knowlesi Duffy antigeeni DBP

Erityisen merkille ovat EBA-175 ja DBP  , jotka tunnistavat siaalihapon tähteiden glykoforiinit ja Duffy antigeeni, vastaavasti (taulukko). Toisin sanoen, nämä loinen proteiinit todennäköisesti mukana reseptori ligandi- vuorovaikutuksia proteiinien paljaana erytrosyyttien pinnalla. Häiriöitä EBA-175-geenin tuloksia loinen vaihdettaessa siaalihapon-riippuvaisen reitin kautta ja siaalihapon-riippumaton reitti (Reed 2000), mikä osoittaa, että on olemassa jonkin verran redundanssia osalta reseptori-ligandi-vuorovaikutuksia. Todellakin, useita proteiineja, jotka liittyvät EBA-175 on tunnistettu P. falciparum ja muodostavat geeniperheen punasolujen sitovan kuten (EBL) proteiinit (Tham 2012).

Sekvenssien vertailun EBA-175 ja DBP paljastaa konservoituneita rakenteellisia ominaisuuksia, jotka ovat myös jakaa muiden EBL proteiineja. Näihin kuuluvat transmembraanidomeenia ja reseptoria sitovia domeeneja (kuvio, muokattu Adams 1992). Reseptoria sitova aktiivisuus on kartoitettu verkkotunnuksen, jossa kysteiini ja aromaattiset aminohappotähteet ovat säilyneet lajien välillä (sininen alue kuviossa). Tämä otaksuttu sitova alue on kahdennettu EBA-175. Topografia transmembraanidomeeni on sopusoinnussa loinen ligandien ollessa kiinteä membraaniproteiinien kanssa reseptoria sitovan domeenin paljaana merotsoiitin pinnalla seuraavat microneme vastuuvapauden.

Toisen perheen adhesiinien mukana sitoutumisen merotsoiittien ja erytrosyytit ovat retikulosyyttien sitova kuten homologeja (Rh). Jäseniä tämän perheen osakkeen homologiaa proteiinin alunperin tunnistettu P. vivax, joka sitoutuu spesifisesti retikulosyyttien ja saattaa olla merkitystä retikulosyyttien erityispiirteet P. vivax. Muut microneme proteiinit Trap “perhe on myös liitetty liikkumisen ja/tai solun hyökkäystä eläinitiövaihetta ja muut Apicomplexa (Tomley ja Soldati 2001). Kaikki nämä proteiinit (EBL, Rh, TRAP perheet) on domeeneja, jotka ovat oletettavasti osallistuvat solu-adheesio sekä transmembraanidomeeneja niiden C-päät. Microneme (Mn) vapautuminen olisi liiman paljastamiseksi domeenit, jotka sitten sitoutuvat reseptoreihin isäntäsolun ja muodostaa siten yhteyden invasiivisen muodon (esim merotsoiitin tai sporotsoiittien) ja isäntäsolusta (kuvio).

Kun kyseessä on Merotsoiittien invaasio tämä vuorovaikutus välittyy useiden jäsenten EBL ja Rh perheitä. Näiden eri adhesiinit sitoutuvat eri reseptoreihin erytrosyyttien ja antaa redundanssia merotsoiitin sitoutumisen punasolujen (Tham 2012). Yksi osa tämän redundanssin säädetään takaisin ylös suunnitelman tapauksessa yksi ligandi/reseptori-pari ei. Esimerkiksi, jos vasta-aine vastaan yksi parasiitin ligandien kykenee estämään sen vuorovaikutusta reseptorin, niin on olemassa muita ligandeja ja reseptoreita, jotka voivat täyttää tehtävänsä sitoutumisessa. Lisäksi, osallistuminen useiden ligandi/reseptori-parit toimivat samanaikaisesti vahvistaa vuorovaikutusta loinen ja isäntäsolun.

Tämä vuorovaikutus on edelleen vahvistaa vapautumista kaksi ylimääräistä proteiinin kompleksit kaulan alueen rhoptries (Weiss 2016). Yksi näistä on monimutkainen, johon RH5 (kuvio). RH5 sitoutuu erytrosyyttien pintaproteiini tunnetaan basigin. Basigin reseptori voi olla välttämätöntä hyökkäys P. falciparum (CROSNIER 2011). RH5 on sidottu merotsoiitin vuorovaikutuksen kautta RH5 vuorovaikutuksessa proteiini (Ripr), joka myös sitoutuu merotsoiitin pinta tunnettu proteiini kysteiinirikas rikas suojaava antigeeni (CyRPA). RH5 uskotaan keskeinen rooli invaasion, että se säilyy poikki Plasmodium lajeja ja ilmeisesti voida tyrmätty. Muut Rh perheenjäsenten, sekä yksittäisten EBL perheenjäsenten näyttävät olevan dispensible.

Toisen proteiinin kompleksi vapautetaan kaulan rhopthries liittyy proteiinien ryhmä tunnetaan Röns varten rhoptry kaula. Röns työnnetään vastaanottavan kalvon vapautuessaan (kuvio). RON2 sitoutuu AMA-1, joka on paikallistettu pintaan merotsoiitin (Tonkinin 2011). Tässä tapauksessa loinen on toimittaa sekä ligandin ja reseptorin. RON2/ AMA-1 kompleksi vaikuttaa myös tähän yhteyteen muodostettu merotsoiitin ja punasolujen ja edelleen vahvistaa sidos loinen ja isäntä (Weiss 2016). Lisäksi RON2 ja AMA-1 on erittäin konservoituneita acrossed Apicomplexa osoittaa keskeinen rooli näiden proteiinien hyökkäyksen prosessissa.

Yhtyy eritystä näiden eri ligandien ja niiden vuorovaikutukset useiden erilaisten reseptorien on ulkonäkö elektronin tiheä välinen liitos erytrosyyttien ja merotsoiitin (kuvio). Tiiviin liitoksen muodostuminen voidaan aloittaa microneme vastuuvapauden minkä jälkeen vapautuminen rhoptry kaulan proteiineja, jotka altistaa reseptoria sitovia domeeneja loinen ligandeja. Oletettavasti tämä tiiviin liitoksen koostuu näiden eri reseptori/ligandi-vuorovaikutuksia. Jokaisen peräkkäisen vapautumisen ligandin ja sen sitoutumisen reseptoriinsa aviditeetin merotsoiitin/erytrosyyttien vuorovaikutus lisääntyy.

Yhteenvetona:

• elektroneja tiivis liitoksen välille muodostuu kärkipään ja merotsoiitin ja vastaanottavan punasolujen kalvon välittömästi uudelleenjärjestäytymisen jälkeen
• tiiviin liitoksen muodostuminen sattumaan yhteen vapautumisen micronemes ja kaulan alueen rhoptries
• proteiinit vapauttaa loisen sitoutuvat reseptoreihin punasolujen pinnalla, kun taas jäävät kiinni merotsoiitin
• Erityisen merkittävä ligandi/reseptori-pari ovat RON2 ja AMA-1, jotka molemmat syötetään loinen ja niillä on keskeinen rooli muodostumista tiiviin liitoksen

Parasite Entry

Apicomplexan-loisten aktiivisesti tunkeutuvat isäntäsoluista ja merkintä ei johdu ottoa tai  fagosytoosin  isäntäsolun. Tämä on erityisen ilmeistä, kun kyseessä punasolujen josta puuttuu fagosyyttisiin ominaisuus. Lisäksi punasolujen kalvo on 2-ulotteinen submembrane solun tukirangan, joka estää endosytoosin. Siksi sysäyksen muodostumista parasitoforisten vakuolissa on tultava loinen. Useita tapahtumia tapahtua loinen merkinnän, joka sisältää: 1) häiriöitä The submembrane tukirangan erytrosyyttien, 2) muodostumista parasitoforisten vakuolien, ja 3) ja vuodattamalla merotsoiitin pinta proteiineja. Parasite merkintä jota käyttää Acto-Myosiinin moottori kompleksi nimeltään glidosome.

Punasolujen kalvon proteiinit uudelleen aikaan yhtymäkohdan muodostuksen niin, että kosketuspinta-ala on vapaa punasolujen kalvon proteiineja. Merotsoiitin seriiniproteaasi, joka lohkaisee punasolujen nauha 3 on kuvattu (Braun-Breton 1993). Koska keskeinen asema Band 3 näytelmää homeostatis on submembrane luuranko, sen hajoamistuotteet voivat aiheuttaa paikallista häiriöitä solun tukirangan. Uudelleenjärjestely submembrane solun tukirangan ja lipidien arkkitehtuuri luultavasti mukana Merotsoiittien invaasiota (Zuccala 2011).

Alkavaa parasitoforisten vakuolaarinen kalvo (PVM) muodostaa liitosalueella. Tämä kalvo invagination on todennäköisesti peräisin sekä vastaanottavan kalvon ja loinen komponentit ja laajenee loinen tulee erytrosyyttien. Yhteyksiä rhoptries ja syntyvän PVM havaitaan joskus (kuvio, nuoli). Lisäksi, sisällön rhoptries ovat usein lamelli- (eli monikerroksinen) kalvot ja jotkut rhoptry proteiinit lokalisoitu PVM seuraavat invaasio, mikä viittaa siihen, että rhoptries toimivat myös PVM muodostumiseen (Sam-Yellowe 1996).

Ookinetes puuttuu rhoptries eivätkä muodosta parasitoforisten onteloita sisällä hyttynen keskisuolesta epiteelisolujen. Ookinetes nopeasti läpi epiteelisolujen ja aiheuttaa vakavia vaurioita, kun ne eläintä kohti tyvikalvon (Han 2000, Ziegler 2000). Samoin sporotsoiiteista voi tulla ja poistua maksasoluissa ilman että tapahtuu exoerythrocytic schizogony. Niitä loisia, jotka eivät käy läpi schizogony vapaasti vastaanottavassa sytoplasmassa, kun taas ne, joille schizogony on suljettu PVM (Mota 2001). Nämä havainnot viittaavat siihen, että PVM tarvitaan solunsisäisen kehityksen ja ei ole tarpeen prosessin isäntäsolun hyökkäystä. Kuten alkava parasitoforisten onteloita on muodostettu, risteykseen (merkitty C: n kuvassa) välillä loinen ja isäntä tulee renkaan kaltainen ja loinen näyttää liikkua tämän renkaan, kun se tulee laajentaa parasitoforisten vakuolin. Sen sijaan tämä liikkuva risteyksessä vedetään etuosasta parasiitin takana johtaa eteenpäin liike loisen isäntäsoluun.

Kuten loinen saapuu, MSP-1 monet merotsoiitin pinta-proteiinit irtoa. Tämä irtoaminen prosessi välittävät proteaasien ja on tilattu prosessi (Boyle 2014).

Glideosome

Invasiivisen muodot Apicomplexan loiset ovat usein liikkuvien muotojen että ryömiä pitkin alustaan ​​lajilla liikkuvuuden nimitystä ‘luiston liikkuvuutta’. Luisto liikkuvuutta, kuten invaasio, liittyy myös vapauttamaan adhesiinien, alustaan ​​kiinnittymistä ja rajaaminen adhesiinit takapäästä ja zoite. Yksi ero luiston liikkuvuutta ja hyökkäys on että micronemes ja rhoptires on jatkuvasti vapautetaan organismi liikkuu. Siten, luisto motiliteettiin ei liity tätä suhteellisen pieni liikkuva risteyksessä, mutta jatkuva muodostamalla uusia liitoskohdissa zoite ja substraatin. Lisäksi, adhesiinit lohkaistaan ​​pinnasta zoite kuin kiinnikkeistä päästä posterior että zoite ja polkua liiman molekyylit ovat jääneet liikkuvan zoite on substraatin. Mekanismi liikkuvuuden ja invaasion ovat melko samanlaisia ​​ja siten, aikana invaasion loinen kirjaimellisesti indeksoi isäntäsoluun kautta liikkuvat risteyksessä.Lisäksi jotkut apicomplexans käyttää tällaista motiliteetin paeta soluja ja voi kulkea biologisten esteiden ja sieltä poistuu soluissa.Proteiinikompleksi, joka ajaa tätä luisto liikkuvuutta kutsutaan glidosome (Boucher 2015).

Cytochalasins estävät Merotsoiittien tulon, mutta ei kiinnitys, mikä viittaa siihen, että tarvittava voima loinen hyökkäys ja luiston liikkuvuuteen perustuu aktiini-myosiini sytoskeletaalisiin osiin. Kyky myosiinin, eli moottori proteiinia, tuottaa voimaa tunnetaan hyvin (esim., Lihasten supistumisen). Myosiinin ainutlaatuinen Apicomplexa on tunnistettu ja on ankkuroitu sisäkalvon kompleksi (IMC). IMC viittaa kaksoismembraani makaa alla solukalvon invasiivisista vaiheissa Apicomplexan loisia. Tämä IMC tukevat lisäksi osa-kalvomaiset mikrotubuluksiin, jotka kulkevat parasiitin pituus. IMC liittyvä myosin vuorovaikutuksessa aktiini osana glidesome. Eri adhesiinit (eli EBL, Rh, TRAP ja AMA-1), jotka muodostavat liikkuvan liitoksen (MJ) kompleksi on sitten liitetty glidesome (kuvio).

Jäsenet TRAP perheen ja muiden adhesiineista on konservoituneen sytoplasmadomeenia. Tämä sytoplasmadomeenia liittyy lyhyitä aktiinisäikeiden kautta aldolaasi. Aktiini filamentit ja myosiini on suunnattu tilan sisemmän kalvon monimutkainen ja solukalvon siten, että myosiinin työntää aktiinisäikeiden kohti posterior on zoite. Myosiinin on ankkuroitu osaksi IMC ja ei liiku. Näin ollen, transmembraaninen adhesiinit vedetään läpi neste lipidikaksoiskerroksen solukalvon johtuen niiden yhdessä aktiinisäikeiden. Siten kompleksi adhesiineja ja aktiinifilamenttien kuljetetaan takaosaa kohti solun. Koska adhesiinit ovat joko kompleksoidaan reseptoreihin isäntäsolun ja ankkuroitu isäntäsolun tukirangan, tai sidottu alustaan, nettotulos on liike eteenpäin loisen (kuvio). Kun adhesiinit saavuttavat takapäästä loisen he ovat proteolyitcally lohkaistun ja irtoa zoite pinnasta.

Tapauksessa soluinvaasion PVM ja isäntäsolun kalvon täytyy tiivistää niin, että PVM on ehjä ja ympäröivä loinen ja isäntä plasmamembraanin on myös ehjä. Mekanismeja tässä viimeisessä vaiheessa invaasion ei tunneta.

Monet proteiinit, jotka osallistuvat hyökkäyksen prosessissa on tunnistettu. Tähän kuuluvat myös signalointi tapahtumia eri vaiheiden invaasion (Santos ja Soldati-Favre 2011). Paljon on kuitenkin vielä opittavaa solu- ja molekyylibiologian Merotsoiittien hyökkäystä. Parempi ymmärrys monimutkaista loinen hyökkäys voi johtaa kehittää uusia hoitomenetelmiä malarian ja muiden tautien aiheuttamia Apicomplexans.

Yhteenveto

Merotsoiittien hyökkäys on monimutkainen ja määräsi prosessi.Alustava malli Merotsoiittien invaasio sisältää:

1. Ensimmäinen merotsoiitin sitova liittyy palautuvia välisten vuorovaikutusten merotsoiitin pinta-proteiinien ja vastaanottavan erythrocyte.The tarkka rooleja MSP1 ja muut merotsoiitin pinta-proteiinit eivät ole tiedossa.
2. Uudelleensuuntaus tuntemattoman mekanismin tulokset apikaalisella lopussa merotsoiitin ollessa asetettu punasolujen kalvon.
3. Purkautumisen micronemes ja kaulojen rhoptries yhtyy muodostumista tiiviin liitoksen välillä isännän ja loinen.
4. Tiukka liitos välittyy reseptori-ligandi-vuorovaikutus erytrosyyttien pinnan proteiinien ja intergral loinen kalvoproteiineja paljastetaan purkautumisen apikaalisella organelles.
5. Lokalisoitu clearing punasolujen submembrane tukirangan ja muodostumista alkava parasitoforisten onteloita (PVM) korreloi täydellistä tyhjentämistä rhoptries.
6. Tiukka liitoksen tulee renkaan muotoinen ja vedetään takaosaa kohti merotsoiitin pakottaa merotsoiitin muodostus- parasitoforisten vakuolin.
7. Voima syntyy myosiinin moottorit liittyvät trans-kalvo loinen ligandeja, nimeltään glidosome, liikkuvat pitkin aktiinisäikeiden sisällä loinen.
8. Invaasio on valmis sulkemalla PVM ja punasolujen kalvo.

HOST PUNASOLUISSA MUUTOS

Kun sisällä punasolujen, loinen läpikäy trofia vaihe, jota seuraa replikatiivisen vaihe. Tänä erytrosyyttien sisäisen aikana loinen muuttaa isäntä, jotta se paremmin sopivan elinympäristön.Esimerkiksi punasolujen kalvo tulee läpäisevä pienen molekyylipainon omaavat metaboliitit, oletettavasti sen mukaan, mitkä aktiivisesti kasvava loinen (ks otto ja läpäisevyys).

Toinen muunnos isäntäsolun koskee cytoadherence on  P. falciparum infektoiduissa punasolujen endoteelisoluihin ja tuloksena sitomista kypsän loisten kapillaareja ja kapillaarien jälkeisten pikkulaskimoiden. Tämä sitomista todennäköisesti johtaa mikrosirkulatoristen muutoksiin ja aineenvaihdunnan häiriöt, jotka voisivat olla vastuussa monista ilmenemismuodoista vakava falciparum malarian (katso synnyssä). Cytoadherence endoteelisoluihin antaa ainakin kaksi etuja loinen: 1) mikroaerofiilisessä ympäristö, joka sopii paremmin loinen aineenvaihduntaa, ja 2) välttäminen pernan ja hävittämistä.

Nupit ja Cytoadherence

Merkittävä rakenteellista muutosta vastaanottavan punasolujen ovat elekronitiheän ulkonemia, tai ‘nupit’, on punasolujen kalvon P. falciparum infektoituihin soluihin. Nupit indusoidaan parasiitin ja useita loinen proteiinit liittyvät nupit (Deitsch ja Wellems 1996).Kaksi proteiineja, jotka voisivat osallistua nuppi muodostumiseen tai vaikuta isännässä erytrosyyttien submembrane solun tukirangan ja epäsuorasti indusoida nuppi muodostuminen ovat nuppia liittyvä histidiini runsaasti proteiinia (KAHRP) ja punasolujen kalvon proteiini-2 (Pf EMP2), jota kutsutaan myös MESA. Kumpikaan KAHRP eikä PfEMP2 ovat esillä ulkopinnalla erytrosyyttien, mutta paikantuvat soluliman puoleisella pinnalla vastaanottavan kalvon (kuvio). Niiden tarkka rooleja nuppi muodostumiseen ei tunneta, mutta se voi liittyä uudistamalla submembrane solun tukiranka.

Nupit uskotaan rooli sitomisen infektoituneiden punasolujen, koska ne ovat yhteyspisteitä välisen tartunnan erytrosyyttien ja verisuonten endoteelisolujen ja loislajeja jotka ilmentävät nupit esiintyy korkeimmat sitomiseen. Lisäksi häiriöitä KAHRP johtaa menetykseen nupit ja kyky cytoadhere Virtausolosuhteissa (Crabb 1997). Polymorfinen proteiini, jota kutsutaan Pf EMP1, on myös paikallistettu nupit ja on paljaana isännän erytrosyyttien pinnan. Translokaation Pf EMP1 että punasolujen pintaan riippuu osittain toisessa punasolujen kalvoon liittynyt proteiini, jota kutsutaan PfEMP3 (Waterkeyn 2000). PfEMP1 todennäköisesti toimii ligandina, joka sitoutuu reseptoreihin isäntä endoteelisoluissa. Muut ehdotetut cytoadherence ligandeihin tavalla modifioidun bändi-3, jota kutsutaan pfalhesin (Sherman 1995), sequestrin, rifins ja clag9 (Craig ja Scherf 2001).

Pf EMP1 on jäsen var geeniperheen (Hviid 2015). Kukin loinen on arviolta 40-60 var geenejä, jotka osoittavat suurta vaihtelua, mutta on samanlainen yleinen rakenne (kuvio). Pf EMP1 on suuri solunulkoinen N-terminaalinen domeeni, joka on transmembraanialueen ja C-terminaalisen solunsisäinen domeeni.C-terminaalinen alue on konservoitunut jäsenten var perheen ja uskotaan ankkuroida Pf EMP1 ja punasolujen submembrane solun tukirangan. Erityisesti tämä hapan C-terminaalinen domeeni voi olla vuorovaikutuksessa perus KAHRP nupin (Waller 1999) sekä spectrin ja aktiinin (Oh 2000).

Ekstrasellulaarisen domeenin on tunnusomaista 1-5 kopiota Duffy-sitoutumisen, kuten (DBL) domeenit. Nämä DBL domeenit ovat samankaltaisia kuin reseptoria sitova alue ligandien mukana merotsoiitin invaasiota (edellä). DBL domeenit omaavat konservoitunut väli kysteiinin ja hydrofobisia tähteitä, mutta muuten vain vähän homologiaa. Fylogeneettinen analyysi osoittaa, että on olemassa viisi erilaista luokkaa (nimetty, b, g, d, ja e) on DBL domeenien (Hviid 2015). Ensimmäinen DBL on aina samaa tyyppiä (nimetty) Ja tätä seuraa kysteiinirikkaan interdomain alue (CIDR). Vaihteleva määrä DBL eri tilausten muodostavat loput ekstrasellulaarisen domeenin Pf EMP-1.

Aikana kukin mitoottisen syklin var geenit läpikäydä rekombinaatiota johtaa jatkuvaan sukupolven uusia variantteja (Claessens 2014). Mielenkiintoista on, että rakenne var geeniperheen on ollut läsnä jo ennen P. falciparum ja P. reichenowi ero, joka tapahtui yli kaksi miljoonaa vuotta sitten (Zilversmit 2013).

Endoteelisolureseptoreil-

Mahdolliset reseptoria in vitro sitoutumismääritykset

CD36 Ig Superfamily ICAM-1 VCAM1 PECAM1 kondroitiinisulfaatti endoteelin proteiini C-reseptorin heparaanisulfaattiproteoglykaani hyaluronihappoa E-selektiini trombospondiinista rosetoinnilla ligandit CR-1 veriryhmä Ag glykosaminoglykaanin

Useita mahdollisia endoteelin reseptorit (Box) on tunnistettu testaamalla kyky sairastuneiden punasolujen sitoa staattisessa sitoutumisen määrityksissä (Beeson ja Brown 2002). Yksi parhaista tunnettu näistä on CD36, 88 kDa: n integraalinen membraaniproteiini, löytyy monosyytit, verihiutaleet ja endoteelisolujen. Tartunnan punasolujen useimmat loisen isolaattien sitoutuvat CD36: een ja sitova domeeni on kartoitettu CIDR ja  PfEMP1 (katso kuva). Kuitenkin, CD36 ei ole havaittu endoteelisolujen aivojen verisuonten ja loiset kliinisten isolaattien taipumus tarttua sekä CD36: een ja solunsisäinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1). ICAM-1 on jäsen immunoglobuliinien superperheen ja toiminnot solu-adheesion.Lisäksi sitomista tartunnan punasolujen ja ICAM-1-ekspressio on yhteistyössä lokalisoitu aivoissa (Turner 1994).

Kondroitiinisulfaatti A (CSA) on osallisena cytoadherence sisällä istukan ja voi myötävaikuttaa haitalliset vaikutukset sekä P. falciparum raskauden aikana. Rooli joitakin muita mahdollisia reseptoreita ei ole selvä. Esimerkiksi, sitoutuminen trombospondiini osoittaa matalan affiniteetin ja voi tukea sitovia mukaisesti virtauksen olosuhteissa. Sitoutuminen VCAM1, PECAM1 ja E-selektiinin näyttää olevan harvinainen ja kysymyksiä niiden konstitutiivinen ilmentyminen endoteelisoluilla on esitetty. Kuitenkin, cytoadherence voi liittyä useita reseptori/ligandi-vuorovaikutuksia.

Rosetoinnilla on toinen liima ilmiö näytteillä P. falciparum infektoituihin erytrosyyttejä. Tartunnan saaneet punasolujen joidenkin loinen isolaateista sitoo mutiple infektoimattomissa punasolujen ja Pf EMP1 näyttää olevan merkitystä ainakin joissakin rosetoinnilla. Mahdollista reseptoreihin sisältyvät komplementtireseptori-1 (CR1), veriryhmä A-antigeeniä, tai glykosaminoglykaani osat on tunnistamaton proteoglykaanin. (Katso kuva, joka esittää mahdollista reseptori-ligandi-vuorovaikutusten rosetting toisessa kotisivulta.)

Sidonta Fenotyypit
verkkotunnuksen reseptorin CIDR CD36 DBL rosetting DBL b ICAM-1 DBL g CSA

Eri DBL domeenien ja CIDR (edellä) sitoutuvat eri endoteelisolureseptoreil- (Craig ja Scherf 2001). Esimerkiksi, DBL, joka käsittää ensimmäisen domeenin, sitoutuu monia liittyvää reseptorien rosetoinnilla. Sitoutumisen CIDR sitoutumista CD36: een voi selittää runsaasti tässä sitovan fenotyyppiin keskuudessa loinen isolaattien.

(A verkkosivun koottu Hagai Ginsburg sisältää yksityiskohtaisia tietoja kuvaavat monia näkökohtia isäntä-loinenvuorovaikutuksissa, mukaan lukien: nuppi koostumus ja reseptori-ligandi-vuorovaikutuksia, Pf EMP-1: n rakenteen ja sitoutumisen spesifisyydet, endoteelisolureseptoreil- ja rosetoinnilla. Sherman et ai (2003) on tarkastellut mekanismeja cytoadherence.)

Antigeenisen variaation

Koodauksen cytoadherence ligandin erittäin polymorfinen geenin perhe esittelee paradoksi, että reseptori/ligandi-  vuorovaikutusten pidetään yleensä erittäin spesifisiä. Mielenkiintoista on, valinta eri cytoadherent fenotyyppejä johtaa yhteydessä samalla muutos pinnan antigeenisen tyyppi (Biggs 1992). Samoin, tutkiminen klonaalisia loinen linjat paljasti, että muutokset pinta antigeenityyppiä korreloida eroihin sitoutumista CD36: een ja ICAM-1. Esimerkiksi vanhempien linja (A4) noudatetaan yhtä hyvin CD36: een ja ICAM-1, kun taas yksi A4-johdetut kloonit (C28) osoitti selvästi parempana CD36 (kuvio, muokattu Roberts 1992). Sitoutuminen ICAM-1 sitten valitaan uudelleen panoroimalla tartunta punasolupesäkkeet ICAM-1. Kaikki kolme loinen kloonia (A4, C28, C28-I) oli selvästi erilaista antigeenistä kohtaa tyyppiä kuten on osoitettu agglutinaation hyper-immuuniseerumien.

Ekspressiota tietyn PfEMP1 johtaa loisen selvä cytoadherent fenotyypin, ja tämä voi vaikuttaa myös synnyssä ja sairauden lopputulokseen. Esimerkiksi, ICAM-1 on yleensä osallisena aivojen patologia. Näin ollen, loiset ilmentämään PfEMP1 joka sitoutuu ICAM-1 voi todennäköisemmin aiheuttaa aivomalaria. Itse asiassa, korkeampi transkription erityisesti var geenien löytyy vakavia malarian verrattuna yksinkertaisia malarian (Rottmann 2006).Vastaavasti, suurempi osuus isolaattien, jotka sitoutuvat CSA saadaan istukan verrattuna perifeeriseen verenkiertoon joko raskaana tai lapsia (kuvio, muokattu Beeson 1999). Lisäksi istukan malarian liittyy usein korkeampi transkription tietyn var geeni, joka sitoutuu CSA (Duffy 2006). Tämä ilmiö ei rajoitu istukan, että on olemassa hallitseva ilmaus erityisesti var geenien eri kudoksissa (kuvio, mistä Montgomery 2007). Myöhempi työ on vahvistanut, että eri variantit PfEMP1 on eri tropismeja eri kudoksissa (Smith 2014).

 

 

 

Viime aikoina on osoitettu, että erillinen osajoukko var geenien erittäin transkriptoidaan valinnan jälkeen ihmisen aivojen endoteelisoluissa, ja että nämä samat eri alatyyppejä liittyvät aivomalaria (Aird 2014, Cunnington 2013; Smith 2013). Tämän kudosspesifisen ilmentymisen erityisesti var geenien merkitsee sitä, että eri kudosten valikoimalla eri loinen populaatiot, joka perustuu erityisesti PfEMP1 ilmaistaan pinnalle tartunta punasolujen.

Vaikka sitomista tarjoaa monia etuja loisen antigeenien ilmentymisen pinnalla tartunta punasolujen antaa kohteen isännän immuunijärjestelmän. Loinen laskurit isännän immuunivasteen ilmaisemalla antigeenisesti erillisten Pf EMP1 molekyylien erytrosyyttien pinnalla. Tämä mahdollistaa sen, että loinen välttää puhdistumaa isännän immuunijärjestelmän, mutta silti säilyttää cytoadherent fenotyypin. Tämä antigeeninen kytkentä voi tapahtua niin usein kuin 2% per sukupolvi puuttuessa immuunijärjestelmän paine (Roberts 1992). Molekulaarinen mekanismi antigeenisten kytkentä ei ole tiedossa. Kokeet ovat osoittaneet, että mekanismi ei liity päällekkäisiä saattaa osaksi ilmentymistä liittyvien sivustojen kuten todettu Afrikkalainen trypanosoomat. Vain yksi var geeni ilmentyy kerrallaan (eli alleelisia syrjäytyminen). Ei-ilmentyvien geenien pidetään hiljaa mukaan proteiineja, jotka sitoutuvat promoottorialueen. Geeni voi aktivoitua asetella tiettyyn paikkaan tumassa ja liittyy kromatiinin muutoksia. Tämä ilmaus paikka mahtuu vain yksi aktiivisen geenin promoottori. Siten var promoottori on riittävä sekä hiljentämisen ja mono-alleelinen transkription PfEMP1 alleelin (Voss 2006; Guizetti 2013).

Yhteenveto

• Malariaparasiitti muuttaa punasolujen viemällä proteiinit isäntäsoluun.
• Yksi tällainen modifikaatio on ilmaus Pf EMP1 punasolupopulaatioissa pinnalle, joka toimii kuin cytoadherent ligandina.
• Sitoutumisen Tämän ligandin reseptoreihin isäntä endoteelisolujen edistää sitomisen ja sallii tartunnan punasolujen välttää perna.
• Lukuisat Pf EMP1 geenit (eli var geeniperheen) antaa loisen keino vaihdella ilmentyvän antigeenin punasolujen pinnalla.
• Tämän antigeenisen variaation korreloi myös eri cytoadherent fenotyyppejä.